[2020大回顧 人類100年腸道微菌研究的里程碑(上)]
#Nature期刊嚴選
#王醫師補充
在過去100年以來的微生物研究,人類著重在研發藥物來「殺死」我們身上的微生物,將之一律視為「病原體」。
隨著抗微生物製劑跟藥物越來越多,人們發現新興的疾病也不減反增,感染性疾病下降了,但自體免疫跟代謝疾病跟癌症卻越來越多。我們延長了臥床的時間跟年紀卻沒有延長「健康餘命」,人們沒有隨著醫療科技而讓健康更甚以往。
人們開始回頭看看過去錯過了什麼,隨著1958年,一項使用糞便灌腸成功治療抗生素造成的偽膜性結腸炎研究,讓人類察覺我們身上正悄悄進行的生態浩劫,這些隨著糞便移植一起重回腸道的微生物們暗示了微生物生態系跟人類健康的關係。
接下來的這60年,人類的研究轉向如何「求助」微生物們,來拯救人類的問題跟疾病,微生物開始由黑轉白成為「救星」,為人類抗生素的濫用、飲食不當跟環境破壞造成的菌相失衡尋找解方。
#2006年出現大量研究強調了飲食對腸道菌群和人類宿主代謝及健康的關鍵影響,以及我們如何利用這些相互作用的知識來開發營養為導向的治療方法。
#2007年研究腸道菌功能的代謝體學、蛋白質體學跟轉錄技術蓬勃發展讓我們更了解它們的功能,全世界最大的醫學研究重鎮美國國家衛生研究院 (NIH)於同年發起研究“人類微菌計畫"(Human Microbiome Project, HMP),希望引領全球人類的微菌研究。
#2010年開始近十年是基因分析技術大躍進的時代,電腦軟體跟生物科技的進步讓我們能夠對於大量微生物組的基因數據定量定序跟分析,次世代定序技術 (NGS, Next Generation Sequencing) 、DNA層級的Metagenomics(宏觀基因體學或環境微生物菌相分析)與RNA級的Metatranscriptomics(還可以看環境中的RNA病毒)都讓我們更深入研究更微觀的生態系。
#2012年腸腦軸研究讓將腸道菌與飲食和精神疾病串聯起來,食物的微巨量營養素跟憂鬱躁鬱甚至是失智症都有緊密連結。
#2013年到2019年是免疫學及腫瘤治療跟腸道菌相關研究爆炸期,腸道菌及其代謝產物「短鏈脂肪酸」(microbiota-derived short-chain fatty acids)參與了免疫T細胞的作用和分化,所有自體免疫相關疾病包括第一型糖尿病(2018,Nature)、重症肌無力(2018,Scientific Reports)等等過去不明原因的抗體攻擊自身的疾病,也都發現不同於健康人的菌相失衡;而同一時段癌症治療的效果差異也被發現跟腸道菌有密切關聯,同時帶給我們自體免疫疾病跟癌症治療的新契機。
#2018至2019這兩年,我們從胎兒時期開始探究腸道菌最初形成的因素,注意到了細菌以外真菌跟病毒未知但關鍵的角色,我們擴及其他器官,除了大腸跟腦,其他如皮膚、心臟、腎臟、肝臟胰臟、小腸的疾病都跟微菌及其代謝產物有相關。非侵入性腸道微生物組數據分析開始被用作開發量身定制的診斷和監測腸道相關狀況的工具,讓我們更加了解腸道微生物在飲食及運動、藥物干預後的判讀。
#回顧過去十年,感謝科學之神讓人類跟我們身上最親密的微生物們化敵為友,賜給我們更進步的研究工具跟新觀點,2020年開始,我很確定,人類在接下來的100年,都會朝向以「腸道微生物為導向」的精準化醫療,搭配個人化的腸道基因分析,來預測、診斷及治療疾病,我稱之為「反璞歸真」的階段,人類本來就跟一草一木一樣是地球的有機體一部分,跟身上的微生物共存共榮方能永續經營,知己知彼也才能在變幻莫測的地球生態環境中百戰百勝,健康的生存下去。
(待續)
(下一篇針對肥胖跟腸道菌相關的里程碑回顧)
p.s最近流行的2019 Physician's First Watch最火的10篇研究,可以發現第1.到第10.點的機轉,全部都可以跟腸道菌扯上關係,我們的飲食、藥物、環境對健康的影響,永遠脫離不了腸道菌的交互作用。
補充: from 2019Physician's First Watch
1. 臨床指引對阿斯匹靈的初級心血管預防,採限縮建議
2. 代糖飲品與中風及心臟病有關連
3. FDA警告乳房植體造成淋巴癌的風險
4. 一瓶紅酒的致癌性等於3-5根香菸
5. FDA對痛風藥追加警語
6. 再度證實MMR疫苗與自閉症無關
7. 四分之一的抗生素開立是沒必要的
8. 髖關節術後,使用普拿疼加上ibuprofen,可有效減低嗎啡用量
9. 食用較多的高度加工食品,死亡率會上升
10.吃維它命看起來無法延年益壽
#圖文不符跟孩子一起跨年最幸福
#2020絕對是更加豐收的一年
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【 生技產業: 台灣生技月參訪紀要 】
重要訊息
我們參加台灣生技月,觀察到新興生技企業專注於精準診斷領域,顯示由於改善健康與疾病管理的個人化需求增加,產業將興趣逐漸轉移至發展個人化醫療。另外也有許多新興的委外研究開發生產公司。我們未見大型生技廠商積極參加,但見到若干有趣的創新生技公司,且大多未公開發行。
評論及分析
精準癌症診斷服務迅速興起。
「通用療法」的觀念已不再適用於疾病治療,代之而起的是「精準醫學」,使治療更有效並節省醫療成本,即精確的診斷以決定最佳的醫療方式,尤其適用於癌症病人。許多先進的精準診斷公司專注於此領域,但僅有行動基因(未公開發行)提供治療建議。
委外研究開發生產(CDMO)業務成長。
由於政府與保險業致力於降低醫療支出,藥品開發商亦努力降低研發新藥的投資。因缺乏令人興奮的發現,藥品開發廠商開始從事風險較高的專案,與成立自有的研發團隊相較,將研發工作交給CDMO企業對藥廠較為經濟。目前CDMO業務正在成長,係因藥廠迫切需要推出新藥。
創新生技廠商專注於相當利基的領域。
台灣生技廠商落後市場領導趨勢,(1) 癌症免疫療法,如嵌合抗原受體重組(CAR)T細胞治療,(2) 基因編輯與基因治療。但若干廠商聚焦於相當利基的領域,如新旭生技(未公開發行)從事早期阿茲海默症偵測以找出最佳的治療時期,免疫功坊(未公開發行)提供平台以利治療抗體合成,以便未來發展個人化的醫療。
投資重點
台灣生技月是新興生技廠商的展示舞台,為產業走勢的優良指標。由於大型藥廠委外增加,我們建議投資人關注提供CDMO服務的廠商。
投資風險
研發或臨床試驗失敗、製造風險、主管機關駁回。
精準醫學為未來治療、診斷、健康管理的新準則
由於對基因與疾病關係更為了解,精準醫學的觀念越來越廣被採用,隨著老年人口持續增加,醫療支出大幅走高,改善醫療效率的壓力越來越大,傳統的「通用療法」已轉向客製化、個人化醫療。
🔥(請參考圖一)
2015年12月18日歐巴馬總統簽屬法案成立2億美元以上的「精準醫學」計畫,目標為長期收集超過100萬民眾的健康與基因資料,建立代表美國人民的資料庫,以協助研究人員發展個人化醫療。除美國外,英國亦有類似的專案「100,000 Genomes Project」,由政府支持推廣精準醫療觀念,目標為收集罹患罕見疾病、若干較常見癌症或傳染病的10萬名病患的全部基因序列,基因資料與病患醫療歷史、健康情況與紀錄將與研究人員共享,以進一步了解疾病原因,建立最佳治療、照護的方法。
估計90%的傳統與最暢銷的藥品僅對30-50%的病患有效,再者,其產生的副作用增加了醫療負擔,因此,精準醫學逐漸成為領導藥廠的焦點。Roche(瑞士)大幅投資建立伴隨式診斷,確保腫瘤藥品對大部分病患有效,最近,該公司收購Foundation Medicine(美)全部股權,利用其基因與分子資料專業,強化個人醫療研發與癌症病患照顧。我們觀察到精準醫學發展的新興趨勢,認為台灣廠商資料分析技術強勁,具備此領域的優勢,然而,大部分廠商仍專注於使用基因資料告知病患所得的疾病,而非所得疾病的醫療選項。我們認為大數據分析的迅速發展與整合有助未來該領域的進展。
行動基因(未公開發行)
行動基因是唯一透過次世代定序 (NGS)平台分析病患基因資料的公司,並整合癌症生物學、癌症基因學、生物資訊產生醫學報告以提供最佳的癌症治療計畫,其產品已在台灣指標型的醫學中心使用,在標準療法無效時為病患找出最佳的癌症藥品。
Canon Medical System Corporation七月收購行動基因在日本的合資企業ACTmed,行動基金之後會將其臨床NGS技術移轉予ACTmed,使行動基因成為將技術移轉予日本主要醫療企業的第一家台灣生技廠商。行動基因與Canon Medical將經由此夥伴關係,利用癌症基因檢測提供病患較精準的癌症治療選擇、疾病監控。
市場對革命性藥物的高度需求帶動委託開發與代工製造 (CDMO) 產業蓬勃發展
藥廠開發高風險、突破性產品的失敗風險催生了委託開發與代工製造 (CDMO) 產業。CDMO業者提供製藥產業額外的生產與專業服務,且藥廠無需為此投資專門的研究團隊。因此,藥廠外包業務給CDMO業者的情況漸趨普遍。
CDMO業者可分為以下三類:(1) 藥物產程開發;(2) 原料藥生產;與 (3) 藥物劑型配方開發
🔥(請參考圖2)
因應藥廠的研發方向不斷改變,CDMO業者亦訂定策略,以滿足客戶需求。CDMO的主要業務模式為:(1) 專注於特殊區塊;(2) 產能合併;與 (3) 垂直整合。特殊區塊CDMO為止專注於產業價值鏈的某重要一塊 (請見圖2),例如提供專業的細胞株研發。聚焦核心技術的優勢使其得以有效率地利用研發資源,創造競爭優勢。產能合併的業者提供廣泛的服務。台灣的CDMO業者多為這一類,包括台康與永昕。垂直整合業者提供一站式服務,滿足客戶所有需求。一站式服務有助鎖定CDMO業者與藥廠的合作關係,原因是在受高度規範的製藥產業中,更換服務供應商極為曠日費時。台灣部份將重心放在原料藥製造的委託生產 (CMO) 業者,也漸漸整合上下游業務 (如劑型配方開發),以提供一站式服務,提高其價值)。
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我是來自某大學的醫技系學生,想問這裡的各位前輩一個問題
如果今天用a藥物刺激b細胞後,將b細胞拿去給廠商分析NGS後發現有有幾個miRNA和control組的比起來是上升的
那麼我再拿刺激a藥物的b細胞做real-time pcr,那我real-time pcr的miRNA數據也會和NGS的數據一樣是上升的嗎?
先謝謝大家的回答
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