#解析瑞德西韋在中國提前中止的臨床試驗
之前WHO不小心洩漏的瑞德西韋在中國進行的那個提前中止的臨床試驗，已經正式發表在Lancet。（連結在留言中）
收案237名重症患者，158人使用瑞德西韋，79人為對照組。
執行地點：中國湖北省的10家醫院
臨床試驗驗設計：隨機雙盲有安慰劑對照組 randomized, double-blind, placebo-controlled trial
收案條件：發病12天內，胸部影像上有肺炎，血氧小於94%
Lung involvement confirmed with chest imaging
Hospitalized with a SaO2/SPO2≤94% on room air or Pa02/Fi02 ratio <300mgHg
≤12 days since illness onset
治療組：注射瑞德西韋10天。
對照組：注射安慰劑10天。
主要療效指標（primary endpoint）：康復時間，定義：住院患者進步到下降2分的天數。
根據臨床狀態給予 1~6 的不同分數，包括死亡6分，住加護病房需要呼吸器或ECMO 5分，住院需要非侵襲式呼吸器 4分，住院需要氧氣 3分，住院不需氧氣2分，出院1分。
收案時間：2020年2月6日～3月12日
結果：
1.總計收案237名重症患者，以2:1的比例隨機分派組別，158人使用瑞德西韋，79人為對照組給予安慰劑。
2.治療組和對照組，有些基本的條件是不對等的。原本有慢性病包括高血壓的比例（46%，38%），糖尿病的比例（25%，21%），冠狀動脈心臟病的比例（9%，3%），似乎都是治療組稍高。
3.治療組大於10天才治療的比例稍高（54和40%之比）。對於同時用藥沒有多加限制，病患可以用其餘有機會有效的抗病毒藥物，包括抗愛滋病毒用藥 lopinavir–ritonavir，干擾素，也允許使用類固醇。兩組使用干擾素的比例（29%，38%），使用抗愛滋病毒用藥的比例（28%，29%），還有使用類固醇的比例（65%，68%）差不多。
4.用瑞德西韋患者康復時間為21天、死亡率14%，而對照組使用安慰劑平均康復時間為23天、死亡率13％。瑞德西韋沒有顯著縮短康復時間 (hazard ratio 1·23 [95% CI 0·87–1·75])，兩組28日死亡率也差不多。
5.在接受治療時症狀出現小於10天的患者群中，瑞德西韋組的康復時間快於安慰劑組，但沒達到統計學意義 (hazard ratio 1·52 [0·95–2·43])。此案宣稱因為後來收不到案，由於收案數不足就結束了，是否早期治療能有好處，這還需要更大規模的研究來確認。
6.副作用方面，瑞德西韋組有102人 (66%) 有報告副作用發生，對照組則有50人 (64%)。瑞德西韋組有18人 (12%) 因為副作用而提早停藥，對照組則有4人 (5%)。瑞德西韋組中有高達7人 (5%)是因為發生了呼吸衰竭或急性呼吸窘迫症候群（ARDS）而停藥。
04b解讀：
1.這篇的治療組和對照組，有許多基本的條件是不對等的，有可能影響結果。治療組有幾個不利因素：大於10天才治療的比例稍高（54和40%之比），高血壓糖尿病冠狀動脈心臟病的人較多。
2.有高達三分之二（65，68%）的人用了類固醇，平均使用9~10天
3.台灣和美國目前的新冠治療指引，都不建議常規使用類固醇。主因是因為病毒碰到類固醇學理上可能繁殖的更快，而根據之前病毒性肺炎的經驗，都不建議使用類固醇。以下是台灣治療上所描述之前的研究發現：
SARS：不會增加存活率，但可能產生併發症，延緩病毒清除。
流感：死亡和續發感染的風險更高。
MERS：不會增加存活率，但延緩下呼吸道病毒清除。
4.美國感染症醫學會的新冠治療指引在類固醇的使用一節，有提到中國會廣泛使用類固醇來預防進展為急性呼吸窘迫症候群（ARDS）。但目前的四篇研究中，有種種問題，無法下確切結論。此外根據SARS和MERS的15篇研究經驗，並無法證明使用類固醇的好處，反而可能會讓病毒清除被延緩。（在胸腔科領域，比較多的證據是在ARDS後，預防之後會發生的肺纖維化）
5.作者在文中討論部分，提及本研究的限制，也有承認他們的病人中頻繁的使用類固醇可能會促進病毒繁殖，就像在SARS和MERS中觀察到的。雖然那些研究只是報導到延長偵測到病毒的RNA，而不是活的有感染力的病毒。
6.我相信全世界其他國家，應該用類固醇的比例沒有這麼高。前面提的ACTT trial 還有SIMPLE trial，目前僅有新聞稿，等詳細資料出來，希望也會有用類固醇比例的資料。這兩個臨床試驗用瑞德西韋組28天死亡率都是8~11%左右，中國這篇則是14%。
7.瑞德西韋組有18人 (12%) 因為副作用而提早停藥，對照組則有4人 (5%)。但詳細審視，瑞德西韋組中有高達7人 (5%)是因為發生了呼吸衰竭或急性呼吸窘迫症候群（ARDS）而停藥。對照組則僅有1人 (1%)。但這我不明白，在用藥中呼吸衰竭可能是表示此藥治療無效而停用，不應該視為這是藥物造成的副作用。且這是一個目前還沒有確認治療的疾病，正在測試藥物的效果，就算發生了呼吸衰竭，為何不繼續用藥下去？因為也沒有別的藥可以換呀。
我初步的感想是，這篇用了這麼多類固醇，高達三分之二，有可能嚴重的影響對實驗藥物效果和安全性的觀察。甚至可以解讀為，本篇研究可能間接證實類固醇在新冠治療是有害的。作者在第5點的辯護不夠，應該要把沒有類固醇和有用類固醇的案例也分析看看。不過當然這兩組很可能基本的疾病嚴重度就不同，也看不出所以然。
這個臨床試驗由於提早結束，又有以上的問題，所以難以解讀。不能說瑞德西韋有效，也無法說瑞德西韋沒效。
要強調的是，此試驗不是因為瑞德西韋看來沒效提早中止的。他是因為收不到新案才中止的。
hazard ratio解讀 在 Re: [問題] 如何解讀hazard ratio - 看板Statistics 的美食出口停車場
※ 引述《jobs (晴時多雲)》之銘言：
: 在Cox PH regression中, 我們有興趣的是得到自變數對生存時間的關係,
: 對於一個離散型數值變數 x1 (e.g., 血壓值取至整數位)
: 我知道 hazard ratio 代表的是增加一單位的變量的影響
: 假設我們從資料中得到:
: * 血壓對某病的 hazard ratio 是 1.2
: * 血糖對某病的 hazard ratio 是 1.3
ln(HR)=ln[h(t|x)/h_0(t)]=Xβ
HR_i=exp(β_i) (第i組和參考組比較)
: 問題一:
: 病人A 的血壓值是100, 病人B 的血壓值是105,
: 在其它因素都相同的情況下, 病人B 的 hazard 是病人A 的幾倍?
: (我想的幾個可能性: 1.2^5 或 1.2*5 或其它?)
HR=exp(β)=1.2
lnHR=β=ln1.2=0.1823216
exp(β*(105-100))=exp(5*β)=2.48832
: 問題二:
: 病人A 的血壓值是100, 病人B 的血壓值是105,
: 病人A 的血糖值是130, 病人B 的血糖值是127,
: 在其它因素都相同的情況下, 病人B 的 hazard 是病人A 的幾倍?
: (我想的幾個可能性: 1.2^5 - 1.3^3 或 1.2*5 - 1.3*3 或其它?)
HR=exp(5*ln1.2-3*ln1.3)=1.132599
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這樣寫正確嗎?
※ 編輯: anovachen 來自: 111.255.238.201 (07/29 22:05)
(就算電腦軟體不提供OR和HR，
只要把迴歸係數取exp看OR或HR即可，
但我很少遇到要從OR和HR反推迴歸係數的狀況...)
值得注意的是，exp(5*lnHR)=exp(lnHR^5)=HR^5
所以第一小題正確答案的確是1.2^5。
第二小題應該是1.2^5/1.3^3。
※ 編輯: anovachen 來自: 111.255.238.201 (07/30 11:33)
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