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7 月 1 日開始，腸泌素加基礎胰島素複方的健保給付條件更新，可以從口服藥直接加上去了。
不過跟其他腸泌素單方一樣，多了 6 個月的口服藥或胰島素使用時間、和 HbA1c 要大於 8.0% 的限制。
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本來的規定有一句「與口服降血糖藥併用」。新的規定沒有這句，也沒有單方腸泌素規定的「與口服降血糖藥及/或基礎胰島素併用」。
如果沒寫就不代表不行的話，似乎可以與短效胰島素併用。
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本來的健保給付價 1206，這次要直接砍到 910，好狠呀~
其他的腸泌素和給付條件整理在部落格裡 http://hanwenliu.blogspot.com/2020/05/GLP-1RA-SGLT-2i-regulation.html
講CUHK單嘢都講到口臭，今日想講下現代醫學急速發展，科學醫學基因學一日千里後對醫學院學生同初級醫生嘅影響
拿，頭盔，我唔係故意要同senior們作對，而係有d好重要嘅概念我覺得一路都無人address過。而醫學界仍然有股好重嘅「當年都係咁捱咁讀，點解你咁多意見」嘅風氣
的確，當年前輩們嘅非人on call生活、要去library睇文獻睇書而唔係方便地用Microsoft surface神速打筆記、開uptodate、開pubmed/medline等等。
無可否認，上個年前代嘅醫生們要增進知識要靠嘅自動波去睇論文去溫書，甚至要自己去R導師做臨床教學等等。無人否認當年環境無咁豐富，上堂無精美PowerPoint、臨床教學今時今日已經好structured，分哂history session, examination session, skills session，有像真度極高嘅假人俾你練習，呢d係上代無嘅luxuries
No one is denying this fact
但上一代都一樣無嘅係咩，大家有無諗過？
就係千千萬萬種過去20年發展出來嘅科學醫學理論同治療方法。
O&G 幾十年前都未知道preeclampsia嘅實際原因係乜，原來可以early pregnancy low dose aspirin prevent or delay onset of preeclampsia。廿年前都無HPV疫苗, 都無話原來screen HPV virology比Pap smears更有效發現子宮頸病變，廿年前無人需要知道呢d
Rheumatology幾十年都無一堆biologics, TNFa, IL inhibitor 。原來autoimmune inflammatory arthritis failed NSAID/MTX可以轉infliximab, adalimumab。psoriatic可以用secukinumab但如果有IBD/enteropathic features要小心IL-17 inhibitor，廿前年無人需要知道呢d
Immunology/ID，幾十年前HIV邊有咁多種antiretroviral？今時今日ART多到就算你de novo resistance都可以換藥換到U=U，廿年前都係得舊式治療，無人需要知種種嘅新式療法。immunology仲多咗幾十種唔同嘅complement, complement inhibitor etc etc嘅investigation
Respiratory醫ILD或pulmonary HTN幾十年前個療法來來去去都係得幾種。今時今日IPF有nintedanib，Pul HTN有成堆endothelin antagonist、PDE5 inhibitor同prostacyclin類嘅藥要知。asthma當年來來去去都係ventolin+inhaled/oral steroid，今時今日分埋IgE asthma, eosinophilic asthma，有成堆唔同嘅SABA-LABA, SAMA-LAMA, IgE monoclonal antibodies, IL-5, IL-4 and IL-13，到底eosinophil要幾多先會大機會有response，用緊steroid嘅eosinophil個cutoff係幾多。
Hematology/oncology幾十年前都未有monoclonal antibodies，無rituximab、nivolumab、targeted therapy等等，幾十年來個發現多咗好多唔同gene mutation同targeted site，EGFR, VEGFR, CTLA-4, PD-1，PD-L1、BRAF，HER-2, you name it you got it。以前癌症病人你大多只要beware of neutropenic fever/infection，今時今日你要screen埋immune checkpoint inhibitor autoimmune hepatitis, pneumonitis, thyroditis, colitis，你要知埋有個病人用緊nivolumab時突然變黃，你要screen咩autoimmune，落咩藥，high dose steroid定點，之後仲可唔可以rechallenge。乳癌病人HER-2依加唔止用herceptin，仲有埋pertuzumab，你仲要screen埋cardiomyopathy，echo drop幾多可以接受，係唔係reversible，可唔可以rechallenge
Endocrine幾十年前糖尿病來來去去都係metformin, gliclazide, insulin今時今日T2DM有GLP-1, SGLT-2, gliptin等等，有埋continuous glucose monitoring device又有bump又有唔同林林總總嘅治療。唔止T1/T2DM，今時今日仲有埋LADA，你要知埋個autoimmune panel screen咩。骨質疏鬆當年玩來玩去都係bisphosphonate，今時今日有denusumab有teriparatide，仲有更多新藥。
Gastroenterology幾十年前IBD來來去去都係steroid/steroid sparing agent 5-ASA/aza，今時今日有TNFa blocker有a4b7 inhibitor vedolizumab。當年hepC得幾種antiviral今時今日有sofosbuvir, velpatasvir, glecaprevir等等，仲變成curative。
Neurology MS幾十年前邊有natalizumab，今時今日如果MS on natalizumab with rapid neurological decline，你要諗埋會唔會可能係JC virus reactivation。GBM以前都係只靠surgical resection，今時今日可以用avastin, temozolomide仲要screen埋MGMT hypermethylation去決定有無得用chemo
呢啲改變同發展只係佔各system嘅一小部分，只係我細小嘅腦袋突然諗到嘅小部分內容。世界不斷發展，學海無涯，我們有愈來愈多嘅知識要學，呢一點無人懷疑過。
醫生擁有比一般人更多嘅權力同地位，就自然需要更大嘅責任。
但係，值得大家反思嘅係，當個knowledge base不斷擴大嘅時候，考試仍然要期望你記埋某張slide嘅角落嘅minute details時，呢個係唔係一個合理嘅期望？
當一個basic trainee去考PACES/long case嘅時候，到底係唔係同以前一樣要知得咁深入？當深度一樣，而個base不斷widen broaden時，新世代嘅醫生應該如何應對？
而考試嘅範圍似乎未有被address過，呢點好值得我地一齊諗諗
#糖尿病治療藥物對心肌代謝的影響 (3)
#Metformin與心臟
根據美國糖尿病協會（ADA）和歐洲糖尿病研究協會（EASD）的2020年共識報告，雙胍二甲雙胍(biguanide metformin) 目前被推薦為治療2型糖尿病的一線藥物療法。除具有降低葡萄糖的作用外，Metformin也可能具有益於CVD之特性。UKPDS (1998)顯示，與傳統的生活方式治療相比，Metformin可減少一小部分(n=342)體重過重之T2DM的大血管併發症。
在HOME 與SPREAD-DIMCAD（抗糖尿病藥物對2型糖尿病的預後及其影響的研究）研究中，Metformin的大血管事件也減少了。但是，對於這些試驗中Metformin的CV益處是否代表Metformin的直接益處或僅反映出與對照比的sulfonylureas和胰島素引起的低血糖和/或鈉retention留的風險增加所致。
在一項4,585名有心衰竭的糖尿病患者的回顧性研究中，與non-Metformin使用者相比，Metformin使用者CV死亡率降低的趨勢不顯著。此外，與sulfonylureas治療的對照者相比，Metformin使用與糖尿病和HF的老年患者發生HF相關住院的風險降低有關。
什麼原因可能導致Metformin對大血管事件發生率和HF進展有助益作用？Metformin不是真正的胰島素增敏劑，而是通過激活肝臟中的AMPK發揮其降血糖作用，從而導致肝葡萄糖生成減少。在最近的一項研究中，與安慰劑相比Metformin 1000 mg，每天兩次，連續12個月，顯著降低了非糖尿病CAD和LVH的左心室質量，而不會影響射出分率。在另一項研究中，用Metformin治療射出分率降低的非糖尿病，胰島素阻抗的心衰竭患者，其心肌效率增加，MVO 2降低了7.4％，而輸出功沒有改變，亦即線粒體功能和/或呼吸功能得到改善。
綜上所述，Metformin對心臟能量，功能和重塑的影響似乎不大，如果確實存在，則對體重，血壓和整體代謝狀況的改善是次要的，因為肌細胞不具有所需的有機陽離子轉運蛋白使二甲雙胍進入肌肉細胞。
#Thiazolidinediones (TZDs)與胰島素阻抗症候群
通過激發PPARγ和通過刺激胰島素的信號轉導系統（增強肝和肌肉胰島素靈敏度），TZD發揮它們的抗高血糖效果。TZD也重新分配從肌肉，肝臟和內臟脂肪庫到皮下脂肪組織，而改善了全身胰島素敏感性。在脂肪細胞中，TZD增強胰島素的抗脂解活性，降低了血漿FFA及減少了組織（肌肉和肝臟）的脂肪含量。
除了矯正代謝（胰島素）阻抗症候群的脂毒性和多重成分，TZD藥物矯正了加速在T2DM心血管疾病的基本分子缺陷：
1）IRS-1的刺激/ PI3激酶途徑，導致一氧化氮生成增加，改善內皮功能障礙改善和減少胰島素過高症；和
2）抑制MAP激酶途徑：這途徑導致動脈血管炎症，並促進血管平滑肌增殖。這些都是動脈粥樣硬化過程的標誌。
#SGLT-2i，#酮和節約基質假說(Thrifty Substrate Hypothesis)
SGLT-2i 抑制近端小管中的葡萄糖和鈉再吸收，從而導致糖尿（70至80克/天）並降低T2DM的空腹和餐後葡萄糖，體重，血漿容量和血壓。CVOTs已證明empagliflozin，canagliflozin和dapagliflozin均可以降低患有確認心血管疾病和/或多種危險因素的T2DM病患者的心血管事件和/或因心衰竭而住院。在這些SGLT-2i 減少CVD結果試驗中，使用Kaplan-Meier曲線分開心血管死亡與心衰竭住院的效應，是在藥物開始後的幾個月內發生的，這說明SGLT-2i在T2DM中的有益CV效應並非通過媒介而減緩動脈粥樣硬化的進展。應用快速時間線觀察時，SGLT-2i效果仍然存在，而服用Statin藥物，降壓藥和spironolactone，其Kaplan-Meier CV結果曲線在開始治療後的12個月或更長時間才分開。
糖化血色素(HbA1c)的適度降低不太可能解釋在EMPA-REG，CANVAS和DECLARE-TIMI-58試驗中觀察到的CV益處。據推測，具有SGLT-2抑製作用的血細胞比容增加（即，增加心臟的氧氣輸送）佔EMPA-REG中MACE的CV事件中減少約50％，但這種統計相關性不會引起因果關係。除了它們對FA /酮代謝的影響外，SGLT-2i對心臟的有益作用，可能是血流動力學效應。因此，減少血管內容積，降低血壓，和減少主動脈硬度的影響，也同時減少了前負荷和後負荷。此外，這些血液動力學變化，心率並未增快，意味著交感神經系統活動減少。
因為SGLT-2沒有在心臟組織中出現，因此SGLT-2抑製劑對心臟的有益效果是最有可能是間接的，而且可能是介由藥物改變了血漿基質與激素濃度，或經由sodium-hydrogen exchanger-3 的脫靶效應。sodium-hydrogen exchanger-3是通過膜結合蛋白17（MAP17）與SGLT-2連接。Empagliflozin，canagliflozin和dapagliflozin抑制小鼠心肌細胞中的鈉氫交換（NHE, sodium-hydrogen exchanger）活性，而降低了Na +和Ca 2+的胞漿濃度。因細胞內Na +的增加，減少了線粒體基質中Ca 2+的濃度，導致NADH / NAD +氧化還原循環受損，代謝效率低下和心肌功能受損。因此，在EMPA-REG，CANVAS和DECLARE-TIMI試驗中，NHE的抑制可能是早期獲益的原因。
使用SGLT-2i治療T2DM會使葡萄糖從全身轉移到脂質氧化，及血漿酮濃度升高。血漿酮濃度升高是由於血漿葡萄糖和胰島素濃度降低，升糖素升高，血糖素濃度升高，及血漿FFA濃度升高，後者提供了用於增強肝生酮作用的基質。
#GLP-1 RA和心臟保護
使用GLP-1 RA，包括 liraglutide, semaglutide, dulaglutide, 及 albiglutide可顯著降低MACE（非致命性心肌梗塞，非致命性中風和CV死亡）。在所有人類心臟腔室和竇房結中均可檢測到GLP-1受體mRNA轉錄物(GLP-1 receptor mRNA transcripts)。因此，部分CV益處可能歸因於體重減輕，HbA1c降低，血壓降低或對心肌細胞產生其他影響。這歸因於GLP-1直接對心肌的直接作用。在急性心肌梗塞成功再灌注後和Dobutamin負荷試驗，Native GLP-1的輸注可改善左室功能。預先使用7天的Liraglutide，可以顯著減少C57BL / 6小鼠急性心肌梗塞後的梗塞面積。這說明心臟中GLP-1R的活化可防止缺血再灌注損傷。關於心肌基質的利用，對射出分率降低的人體的研究發現，GLP-1 RA 的albiglutide對非缺血性心臟的心肌葡萄糖攝取，功能或效率無明顯影響。LEADER，SUSTAIN 6，Harmony Outcomes, REWIND, EXCEL and PIONEER 6的結果均未顯示出對心衰竭住院風險的任何重大影響。最近一項研究顯示，HF的住院率僅下降了9％。整體而言，這些結果顯示基質代謝的改變不可能解釋GLP-1 RA的有益CV效應。在所有GLP-1 RA研究中，一致的發現是心率增加，歸因於刺激竇房結。如果心跳加快是由副交感神經刺激引起的，則可能有助於GLP-1 RA類的CV保護作用。
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資料來源：
J Am Coll Cardiol 2021, 77(16) 2022-2039
sglt 在 SGLT-2 Inhibitors - Mechanism of Action - YouTube 的美食出口停車場
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