「它將改變一切！」
DeepMind AI解決生物學50年來重大挑戰，破解蛋白質分子折疊問題。
本週振奮全球AI界的消息：Google旗下人工智能企業DeepMind發布了最新 AlphaFold成果，這是全球AI界無比振奮的重大科研突破。蛋白質存在於我們世界中的所有有機物體及奧妙人體中，全新的AlphaFold 算法揭秘了生物學界50年來試圖破解蛋白質分子折疊的難題，這項AI帶來的重大突破，將幫助科學家弄清某些困擾人們的疾病機制、加速找出新型流行病的具體原因（比如今年的全球新冠大流行），促進新藥設計、幫助農業增產、解析可有效降解廢棄物的嶄新成分、甚至探索為大氣減碳的全新解決方案。
我特別期待 AlphaFold 能為人類健康、環境生活推向更寬廣的可能性。在魔幻2020 最後一個月，這真是一個讓人懷抱希望的全新技術可能性，期待 AlphaFold之後締造更多 AI for Good 落地應用。
以下文章詳盡解釋了這項突破，內容經《機器之心》微信公眾號授權轉載。
▎生物學界最大的謎團之一，蛋白質折疊問題被 AI 破解了。
11 月 30 日，一條重磅消息引發了科技界所有人的關注：谷歌旗下人工智能技術公司 DeepMind 提出的深度學習算法「Alphafold」破解了出現五十年之久的蛋白質分子折疊問題。
最新一代算法 Alphafold 2，現在已經擁有了預測蛋白質 3D 折疊形狀的能力，這一複雜的過程對於人們理解生命形成的機制至關重要。
DeepMind 重大科研突破的消息一出即被《Nature》、《Science》等科學雜誌爭相報導，新成果也立刻獲得了桑達爾 · 皮查伊、伊隆 · 馬斯克等人的祝賀。
科學家們表示，Alphafold 的突破性研究成果將幫助科研人員弄清引發某些疾病的機制，並為設計藥物、農作物增產，以及可降解塑料的「超級酶」研發鋪平道路。
「這是該研究領域激動人心的一刻，」DeepMind 創始人、首席執行官德米斯 · 哈薩比斯說道。 「這些算法今天已經足夠成熟強大，足以被應用於真正具有挑戰性的科學問題上了。」
蛋白質對於生命至關重要，它們是由氨基酸鏈組成的大型複雜分子，其作用取決於自身獨特的 3D 結構。弄清蛋白質折疊成何種形狀被稱為「蛋白質折疊問題」。在過去 50 年裡，蛋白質折疊一直是生物學領域的重大挑戰。
DeepMind 的 AlphaFold 讓人類在這一問題上取得了重要突破。在今年的國際蛋白質結構預測競賽 CASP 中，DeepMind 開發的 AlphaFold 最新版本擊敗了其他選手，在準確性方面比肩人類實驗結果，被認為是蛋白質折疊問題的解決方案。這一突破證明了 AI 對於科學發現，尤其是基礎科學研究的影響。
在兩年一次的 CASP 競賽中，各組爭先預測蛋白質的 3D 結構。今年，AlphaFold 擊敗了所有其他小組，並在準確性方面與實驗結果相匹配。
對於不熟悉生物領域的人來說，CASP 的大名可能有些陌生——CASP 全稱 The Critical Assessment of protein Structure Prediction，旨在對蛋白質結構預測進行評估，被譽為蛋白質結構預測的奧林匹克競賽。 CASP 從 1994 年開始舉辦，每兩年一屆，目前正在進行的一屆是 11 月 30 日開始的 CASP14。
而 DeepMind 這一突破有什麼影響？
用哥倫比亞大學計算生物學家Mohammed AlQuraishi 在Nature 文章中的話來說，「可以說這將對蛋白質結構預測領域造成極大影響。我懷疑許多人會離開該領域，因為核心問題已經解決。這是一流的科學突破，是我一生中最重要的科學成果之一。」
▎蛋白質折疊問題
蛋白質的形狀與它的功能密切相關，而預測蛋白質結構對於理解其功能和工作原理至關重要。很多困擾全人類的重大問題（如尋找分解工業廢料的酶）基本上都與蛋白質及其扮演的角色有關。
多年以來，蛋白質結構一直是熱門的研究話題，研究者使用核磁共振、X 射線、冷凍電鏡等一系列實驗技術來檢測和確定蛋白質結構。但這些方法往往依賴大量試錯和昂貴的設備，每種結構的研究都要花數年時間。
1972 年，美國科學家 Christian Anfinsen 因「對核糖核酸酶的研究，特別是對其氨基酸序列與生物活性構象之間聯繫的研究」獲得諾貝爾化學獎。在頒獎禮上，他提出了一個著名的假設：從理論上來說，蛋白質的氨基酸序列應該可以完全決定其結構。這一假設引發了長達五十年的探索，即僅僅基於蛋白質的一維氨基酸序列計算出其三維結構。
但這一思路的挑戰在於，在形成三維結構之前，蛋白質的理論折疊方式是一個天文數字。 1969 年，Cyrus Levinthal 指出，如果使用蠻力計算的方式來枚舉一種蛋白質可能存在的構象，要花費的時間甚至比宇宙的年齡還要長。 Levinthal 估計，一種蛋白質大約存在 10^300 種可能構象。但在自然界中，蛋白質會自發折疊，有些只需幾毫秒，這被稱為 Levinthal 悖論。
CASP 14 比賽最新結果：AlphaFold 中位 GDT 高達 92.4
CASP 競賽由 John Moult 和 Krzysztof Fidelis 兩位教授於 1994 年創立，每兩年進行一次盲審，以促進蛋白質結構預測方面的新 SOTA 研究。
一直以來，CASP 選擇近期才經過實驗確定的蛋白質結構，作為參賽團隊測試其蛋白質結構預測方法的目標（有些結構即使在評估時仍然處於待確定狀態）。這些蛋白質結構不會事先公佈，參賽者也必須對其結構進行盲測，最後將預測結果與實驗數據進行對比。正是基於這種嚴苛的評估原則，CASP 一直被稱為預測技術評估方面的「黃金標準」。
CASP 衡量預測準確率的主要指標是 GDT（Global Distance Test），範圍從 0 到 100，可以理解為預測的氨基酸殘基在正確位置閾值距離內的百分比。 John Moult 教授表示，GDT 分數在 90 分左右，即可視為對人類實驗方法具備競爭力。
在剛剛公佈的第14 屆CASP 評估結果中，DeepMind 的最新AlphaFold 系統在所有預測目標中的中位GDT 達到92.4，意味其平均誤差大概為1.6 埃（Angstrom），相當於一個原子的寬度（或0.1納米）。即使在難度最高的自由建模類別中，AlphaFold 的中位 GDT 也達到了 87.0。
歷屆 CASP 競賽自由建模類別中預測準確率中位數的提升情況，度量指標為 BEST-OF-5 GDT。
CASP 競賽自由建模類別中的兩個目標蛋白質示例。 AlphaFold 能夠預測出高度準確的蛋白質結構。
這些令人振奮的結果開啟了生物學家使用計算結構預測作為科研主要工具的時代。 DeepMind 提出的方法對於某些重要的蛋白質類別尤其有用，例如膜蛋白（membrane protein）。膜蛋白很難結晶，因此很難通過實驗方法來確定其結構。
該計算工作代表了在蛋白質折疊這一具備 50 年曆史的生物學問題上的驚人進展，比該領域人士成功預測蛋白質折疊結構早了幾十年。我們將很興奮，它能從多個方面對生物學研究帶來基礎性改變。 ——Venki Ramakrishnan 教授（諾貝爾獎得主，英國皇家學會會長）
▎DeepMind 這樣解決蛋白質折疊問題
2018 年，DeepMind 團隊使用初始版 AlphaFold 參加 CASP13 比賽，取得了最高的準確率。之後，DeepMind 將 CASP13 方法和相關代碼一併發表在 Nature 上。而現在，DeepMind 團隊開發出新的深度學習架構，並使用該架構參加 CASP14 比賽，達到了空前的準確率水平。這些方法從生物學、物理學、機器學習，以及過去半個世紀眾多科學家在蛋白質折疊領域的工作中汲取靈感。
我們可以把蛋白質折疊看作一個「空間圖」，節點表示殘基（residue），邊則將殘基緊密連接起來。這個空間圖對於理解蛋白質內部的物理交互及其演化史至關重要。對於在 CASP14 比賽中使用的最新版 AlphaFold，DeepMind 團隊創建了一個基於注意力的神經網絡系統，並用端到端的方式進行訓練，以理解圖結構，同時基於其構建的隱式圖執行推理。該方法使用進化相關序列、多序列比對（MSA）和氨基酸殘基對的表示來細化該圖。
通過迭代這一過程，該系統能夠較強地預測蛋白質的底層物理結構，並在幾天內確定高度準確的結構。此外，AlphaFold 還能使用內部置信度度量指標判斷預測的每個蛋白質結構中哪一部分比較可靠。
DeepMind 團隊在公開數據上訓練這一系統，這些數據來自蛋白質結構數據庫（PDB）和包含未知結構蛋白質序列的大型數據庫，共包括約 170,000 個蛋白質結構。該系統使用約 128 個 TPUv3 內核（相當於 100-200 個 GPU）運行數週，與現今機器學習領域出現的大型 SOTA 模型相比，該系統所用算力相對較少。
此外，DeepMind 團隊透露，他們準備在適當的時候將這一 AlphaFold 新系統相關論文提交至同行評審期刊。
AlphaFold 主要神經網絡模型架構概覽。該模型基於進化相關的蛋白質序列和氨基酸殘基對運行，迭代地在二者的表示之間傳遞信息，從而生成蛋白質結構。
▎對現實世界的潛在影響
「讓 AI 突破幫助人們進一步理解基礎科學問題」，經過 4 年的研究攻關，現在 AlphaFold 正在逐步實現 DeepMind 初創時的願景，在藥物設計和環境可持續性等領域都產生了重要的影響。
馬克斯· 普朗克演化生物學研究所所長，CASP 評估員Andrei Lupas 教授表示：「AlphaFold 的精確模型讓我們解決了近十年來被困擾的蛋白質結構，重新啟動關於信號如何跨細胞膜傳輸的研究。 」
DeepMind 表示願與其他研究者合作，以進一步了解 AlphaFold 在未來幾年的潛力。除了作用於經過同行評審的論文以外，DeepMind 還在探索如何以最佳的可擴展方式為系統提供更廣泛的訪問可能。
同時，DeepMind 的研究者還研究了蛋白質結構預測如何幫助人們理解一些特殊的疾病。例如，通過幫助識別存在故障的蛋白質，並推斷其相互作用的方式，來理解一些疾病的原理。這些信息能夠讓藥物開發更加精確，從而補充現有的實驗方法，並更快找到更有希望的治療方法。
AlphaFold 是十分卓越的，它在預測結構蛋白質的速度和精度上有著驚人的表現。這一飛躍證明了計算方法對於生物學中的轉換研究，加速藥物研發過程都具有廣闊的前景。
同時許多證據也表明，蛋白質結構預測在未來的大流行應對上是有用的。今年早些時候，DeepMind 使用 AlphaFold 預測了包括 ORF3a 在內的幾種未知新冠病毒蛋白質結構。在 CASP14 中，AlphaFold 預測了另一種冠狀病毒蛋白質 ORF8 的結構。目前，實驗人員已經證實了 ORF3a 和 ORF8 的結構。儘管具有挑戰性，並且相關序列很少，但與實驗確定的結構相比，AlphaFold 在兩種預測上都獲得了較高的準確率。
除了加速對已知疾病的了解，AlphaFold 還具備很多令人興奮的技術潛力：探索數億個目前還沒有模型的數億蛋白質，以及未知生物的廣闊領域。由於 DNA 指定了構成蛋白質結構的氨基酸序列，基因組學革命使大規模閱讀自然界的蛋白質序列成為可能——在通用蛋白質數據庫（UniProt）中有 1.8 億個蛋白質序列。相比之下，考慮到從序列到結構所需的實驗工作，蛋白質數據庫（PDB）中只有大約 170000 個蛋白質結構。在未確定的蛋白質中可能有一些新的和未確定的功能——就像望遠鏡幫助人類更深入的觀察未知宇宙一樣，像 AlphaFold 這樣的技術可以幫助找到未確定的蛋白質結構。
▎開創新的可能
AlphaFold 是 DeepMind 迄今為止取得的最重要進展之一，但隨著後續科學研究的開展，依然有很多問題尚待解決。 DeepMind 預測的結構並非全部都是完美的。還有很多要學習的地方，包括多蛋白如何形成複合體，如何與 DNA、RNA 或者小分子交互，以及如何確定所有氨基酸側鏈的精確位置。此外，在與他方合作的過程中，還需要學習如何以最好的方式將這些科學發現應用在新藥開發以及環境管理方式等諸多方面。
對於所有致力於科學領域中計算和機器學習方法的人而言，像 AlphaFold 這樣的系統彰顯了 AI 作為基礎探索輔助工具的驚人潛力。正如 50 年前 Anfinsen 提出的遠超當時科研能力所及的挑戰一樣，這個世界依然有諸多未知的方面。
DeepMind 取得的這一進展令人們更加堅信，AI 將成為人類擴展科學知識邊界的最有用工具之一，同時也期待未來多年的艱苦工作能夠帶來更偉大的發現。
影片及原文，參考 DeepMind官方部落客 https://deepmind.com/blog/article/alphafold-a-solution-to-a-50-year-old-grand-challenge-in-biology
卓爾金曆計算 在 [心得] [桌遊攻略] 卓爾金曆：馬雅曆法- 看板BoardGame 的美食出口停車場
圖文網誌好讀版：https://goo.gl/TD5U32
--文長，建議請耐心閱讀:p--
嗨，大家好，我們是愛樂事桌遊。《卓爾金曆：馬雅曆法》是一款機制精巧的工人放置遊
戲，遊戲經由中央的大齒輪驅動周圍5個小齒輪進行不同種類的行動，另外還有4種不同的
科技條可以發展，多變的組合讓這款遊戲產生了多樣化的得分路線。本篇心得是小編費盡
千辛萬苦，向傳說中的「齒輪女王」三跪九叩才求得的攻略心法(以及她精心改編的轉轉
轉運歌)，相信大家一定非常期待。事不宜遲，馬上將這篇心法分享給桌遊界的各路高手
們吧！
-----------------------------------------------------------------------------
第一流派：玉米流
默念咒語：老子就是錢多
解說：
此流派亦稱作「人體疊疊樂」。玉米愈多，能養的工人就愈多；一次能派出去的工人愈多
，就能使出傳說中的人體疊疊樂，把工人們一股腦地疊到強力的行動格上。要是有其他玩
家在你前面卡位，莫驚慌，他只是來幫你墊背的，花點玉米輕鬆地從他頭上踩過去(再回
頭嘲笑他)。此乃第一流派的最高精髓─「用錢壓死人」。
起手式：玉米科技滿級
起始資源板塊以拿到玉米科技為上好；額外1工人、或是餵養階段少餵養1工人也是不錯的
開局。
遊戲開始時建議兵分兩路，派1工人去Palenque齒輪當伐木工，另派1工人去Tikal齒輪排
隊等升級玉米科技條。若順利開局，接著就是在Uxmal齒輪不停地生工人，讓他們輪流在
Palenque齒輪上種玉米田，或是到其他轉盤上面玩人體疊疊樂。
-----------------------------------------------------------------------------
第二流派：拜神流
默念咒語：唵嘛呢叭咪吽……<(_ _)>
解說：
本遊戲的背景為馬雅古文明，馬雅人熱衷宗教信仰，國王的地位有時甚至會被祭司踩在頭
上。這遊戲的設計算是忠於史實，所以虔誠的拜神是最容易上手、最穩定、又是最不會被
其他玩家卡位的流派了！
這款遊戲利用信仰取分是非常有效率的。主要的原因是：Tikal齒輪最後1個行動格的效果
─以任意1個資源換取任意2格不同神廟的地位提升─能夠穩定的獲得分數和資源獎賞。另
外，Chichen Itza齒輪的骷髏獻祭，搭配神學科技第2級的效果，除了獻祭本身提供的1格
神廟地位提升，還可以額外使用任意1個資源換取任意1格神廟地位提升。常見的組合技就
是透過獻祭，瞬間提升某個神廟的地位，以換取年度收穫的額外獎勵分數，此乃拜神流最
讓人羨慕嫉妒恨的招式。
起手式：神學(骷髏)科技2級、資源科技1級
起始資源板塊以拿到水晶骷髏、骷髏科技或是資源科技為優先。強烈建議無論如何，遊戲
前期都要有第1級的資源科技，為什麼呢？因為上述2種利用信仰取分的方式都需要花費資
源，然而在馬雅諸位神明之中，並沒有任何1位有辨別資源價值的能力，在神廟面前燒木
頭、燒石頭或是燒金子，祂們都會很開心。遊戲中能夠用最快速、最少花費拿到手的資源
就是木頭，所以說，能幫助我們獲得更多木頭的第1級的資源科技重不重要？這就是為什
麼咱台灣人祭祖時都是燒紙錢，沒人燒真鈔的原因。
想要走拜神流的玩家要特別注意的是，Chichen Itza(骷髏獻祭)齒輪平時的生意不是很好
，所以很少有機會找到墊背往上踏。因此，為了拿到較高的分數，只能擺著工人讓齒輪慢
慢地轉，此時玩家能使用的工人數量就會變少。另外，水晶骷髏是稀少資源，Yaxchilan
齒輪得走到第4格才拿的到1個，效率過低。建議玩家儘量從綠色神廟的資源獎勵或是透過
建築物取得骷髏，畢竟這玩意兒不用太多，只要足夠在高分神廟上取得領先地位，足矣。
-----------------------------------------------------------------------------
第三流派：建築流
默念咒語：這裡有一批資源好便宜的
解說：
此流派雖然強大，但操作難度相對的複雜許多，不確定因素也高，初學者建議先不要學。
為什麼呢？你看看，那些日復一日祭拜神明的玩家，每隔幾年，天上就會有資源掉下來賞
給他們；而每天在Yaxchilan齒輪上辛勤地開山闢地、挖石砍柴的苦工們，好不容易勤勤
懇懇存好資源，看準房價準備入場時，建築物卻被得到神明賞賜的善男信女們給買走了。
這正是建築流難以控制的不確定因子。
建築流最重要的是科技發展，科技發展最重要的卻不是建築科技，而是資源科技。玩家一
定覺得很奇怪，但事出必有因。整場遊戲中運氣成分最重、最無法預測的，就是建築板塊
了。有鑒於遊戲場上還有其他握有大把資源的善男信女等著跟你搶房子，身上存有各式足
量的資源，才能夠即時地買到最有利的建築物。
起手式：資源科技滿級、免餵養工人建築
第1時期不用花一堆木頭去買所有工人都吃半飽的建築物(因為吃半飽不夠，咱們台灣老闆
喜歡不用吃飯的)，建議可先買1-2棟可餵飽1位工人的建築物，第2時期再繼續購買可餵飽
3位工人的建築物。
進入遊戲的後期，建築流的計算量會複雜一些，究竟是選擇蓋紀念碑或是2個建築物？分
數與成本要好好考量清楚。值得一提的是，有1個特別值得推薦的紀念碑，就是要花費3金
1石1木購買的「科技滿級加分」紀念碑，4種科技條中有3種升到滿級，就能獲得超高的33
分。當場上有這塊紀念碑時，不論你是哪個流派，身上有足夠的資源就直接搶下來準沒錯
。
-----------------------------------------------------------------------------
各大流派殊途同歸的共通心法：
心法一：搶起始玩家就像是一把屠龍刀，出鞘得宜，就能把別人砍得唉唉叫。重要的是，
成為起始玩家後，整場遊戲中有1次將轉盤前進2格的權利，有時候輸贏就看這一著了。
心法二：每種小齒輪的最後1個行動格都特別的強悍。不管你原先的計畫是什麼，要是一
個不小心發現工人被轉到最後的行動格上，別回頭想你原本的計畫，執行最後這格行動就
對了。
心法三：有時候褻瀆神明是必要的手段。降低任意1格神廟地位，可以將手上的玉米補滿
至3個，讓玩家在捉襟見肘之時意外地能夠海闊天空。
-----------------------------------------------------------------------------
這篇由「齒輪女王」介紹的流派心法，只是《馬雅曆法》這款遊戲裡最明顯的戰略方向，
但其實這款遊戲是可以玩得很滑溜、很彈性，也可以同時融合複合流派的玩法。畢竟只要
有另一名玩家與你走相同路線，要取得勝利就會辛苦許多。
所以應如何在遊戲過程中看清楚時機，想辦法以最少的資源和行動次數取得最大的效益，
就得看各位玩家的隨機應變能力和遊戲熟練程度了。
精彩實用的攻略分享就在這裡告一段落，喜歡愛樂事的桌遊攻略寶典，請不要忘記訂閱我
們的部落格，也歡迎到 愛樂事桌遊工作室粉絲專頁 按讚，部落格和粉絲專頁都會定期更
新，記得多回來關注我們噢！
--
※ 發信站: 批踢踢實業坊(ptt.cc)
◆ From: 118.167.106.202
... <看更多>