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為什麼我們會老？切絲蛋白-1把老化細胞變大了

為什麼我們會老？繼發現長壽基因後，陽明交大再發現細胞衰老的基因與分子機轉，讓延緩老化有更多的想像。

細胞老化是一個不可逆的過程。一個細胞老化在生物學上的特徵是染色體端粒結構逐漸耗損、細胞增生速率逐漸下將，以及細胞型態逐漸扁平擴大。這些老化的細胞老而不死，繼續留在生命體內，讓我們逐漸老化甚至凋零。肉眼可以看到變老的過程，但造成細胞衰老背後是不是有什麼分子機制？也就是說，細胞到底發生什麼事情讓它開始老化。

型態改變是細胞老化最直觀的特徵之一。由於肌動蛋白是構成細胞骨架的元素，由陽明交大、台北馬偕醫院、美國羅徹斯特大學及紐約市愛因斯坦醫學院組成的研究團隊，比較人體與動物的年輕與老化細胞發現，老化細胞比年輕細胞有更多的應力纖維，細胞形態也比較大。研究團隊接著從17個形成細胞骨架的肌動蛋白中，發現磷酸化後的切絲蛋白-1(cofilin-1)，影響細胞內肌動蛋白的聚合與解聚速率，最終造成老化細胞的形狀擴張現象。

這項發現在利用基因剪輯技術剔除切絲蛋白-1後，可減少老化細胞的型態變化而獲得證實。調控切絲蛋白-1通常伴隨著p53、p16INK4、p27kip1基因表現，過去普遍認為p53與p16INK4與老化有關，但這項研究證實切絲蛋白-1其實是調控著p27kip1，延緩了細胞生長週期的停滯。

參與這項研究的陽明交大生物醫學影像暨放射科學系教授李易展表示，切絲蛋白-1在哺乳動物細胞中很常見，在動物模型中我們觀察到切絲蛋白-1調控p27kip1在腦、肺、肝、腎的訊息傳導路徑，當切絲蛋白-1被抑制時不僅減少細胞型態改變，也減緩p27kip1引發的衰老細胞週期停滯現象。

李易展說，除了自發性老化，切絲蛋白-1也可在一些氧化壓力或是致癌基因誘發的的老化細胞中被偵測到。事實上切絲蛋白-1在老化細胞中，一直被認為與疾病有關，包括阿茲海默症等相關神經系統的疾病，我們先前也與長庚大學及台大醫院新竹分院腎臟科合作發現，在休克及急性腎臟傷害的病患者的尿液中就可以檢測到切絲蛋白-1。而末期的腫瘤細胞也會有比較高表現量的切絲蛋白。切絲蛋白如何同時影響老化與癌化的拮抗機制可能是一有趣的議題，也需要更多的研究探討來釐清。

如果抑制切絲蛋白-1，是不是就可以讓細胞回春，讓生命返老還童？目前的研究結果是可以短暫恢復細胞生長速率及降低老化相關標記，但過度抑制該蛋白仍會使細胞生長停滯。因為年輕細胞也有基礎的表現量，因此預期是能使老化細胞的切絲蛋白降低到正常細胞的量即可。

這項研究已發表在《Aging Cell》。基於該研究結果，我們也用於中草藥萃取物的篩選，發現確實有部分藥物可抑制老化細胞與小鼠組織切絲蛋白的量並降低老化標記表現。這部分結果也發表於《Scientific Reports》並已取得中華民國專利，也正申請美國，日本‧及中國大陸專利中。

內科治療的最高境界
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最近衛福部部長陳時中說：「目前新型冠狀病毒（2019-nCoV）沒有特效藥，國內醫療團隊僅能以支持性療法治療，看似簡單，卻是內科很高的境界，也代表台灣的醫療實力」。這句話給了內科醫師很大的鼓勵，也勾起了我的回憶。

我在當內科住院醫師時，總是對某些沒有特異性治療的疾病（例如：急性腎傷害中的「急性腎小管壞死」）覺得很挫折。偏偏這時候教科書和學長的標準答案都是「支持性治療」（請注意這裏的「支持性治療」是針對潛在性可改善或痊癒的疾病，和末期癌症的安寧緩和醫療是不一樣的），讓年輕的醫師覺得無所適從。

2003 年爆發的 SARS（SARS-CoV 冠狀病毒引起的嚴重急性呼吸道症候群）是一種「非典型肺炎」，特點為瀰漫性肺炎及呼吸衰竭、死亡率 9.6%，曾經造成人性重大的考驗和國家很大的恐慌。其症候是發燒、咳嗽、呼吸困難、胸部 X 光病變、頭痛、肌肉酸痛、倦怠、 腹瀉等。感染方式是吸入或黏膜（眼睛、鼻子）接觸病人的飛沫或體液而傳染。

SARS 並沒有特異性的治療，其預防和治療方式是「支持性治療」 ，亦即 「SARS（Saline、Administration、Routine、SOP）：生理鹽水、行政措施、常規處置、標準作業程序」。

生理鹽水是最常使用的靜脈輸液，也是急救時的救命用藥，其在治療休克時的效果並不輸給比較昂貴的膠體輸液。因此有ㄧ位美國教授（Am J Kidney Dis 2010 Aug; 56: A28–A29）建議把每ㄧ位醫學生在進入醫院當實習醫學生時都會參加的「白袍典禮」改成「生理鹽水典禮」，亦即給予每ㄧ位醫學生ㄧ袋生理食鹽水，讓他們能體會手握生命的意義，畢竟醫師誓詞說:「我鄭重地保證自己要奉獻一切為人類服務，... 我將要盡可能地維護人的生命」。

避免社區或群聚感染的行政措施是國際合作、海關檢疫、公共場所發燒篩檢、病患及疑似病患隔離（負壓救護車、負壓病房）、病例通報、接觸者及感染源調查、接觸者處理（居家檢疫、自主健康管理）、充實醫療資源（醫院、醫療設備、檢驗的量能、醫療保險、醫療人力）、醫院人員分流（動線管制）、環境衛生（消毒、醫療廢棄物處理）、社交距離、個人衛生（個人防護具《例如：口罩》、洗手、不觸摸眼/鼻/口）等。

常規處置是常規醫療作業（生命徵象：血壓、脈搏、呼吸、體溫；體重；輸入/輸出：吃喝量/大、小便或其他引流量）、問診（TOCC：旅遊史、職業史、接觸史、群聚史）、理學檢查、常規檢查（血液常規、尿液常規、糞便常規是每一個病人都要做的檢查，沒有任何理由不做，因為這些檢查與生命之間都有密切的關係）。例如：我在當實習醫生的時候，住院病人的常規檢查都要由我們親自完成。當時我無法了解為什麼這麼無聊的工作不要讓技術員做，而要由醫生完成。後來我才知道原來放射科醫師是「他認為他看見某些事物」（「魔鬼的字典」），腎臟科醫師則是「用尿液檢查也能看見某些事物」。

標準作業程序（SOP）：台北市長柯文哲說：「我強調 SOP，但重點不是名稱，而是它的精神，作業流程可以不斷地調整修正，但不變的是核心價值」，這就是白色的力量。有許多人會對他的白目翻白眼，但是這就是白目的力量。如果你是「誰是接班人」的學員，但是你不能做 SOP，那麼大老闆川普就會跟你說：「你被解僱了！」。

其實「支持性治療」就是一種醫學藝術，而藝術是不能學習的，只能靠修行（朱銘：「藝術即修行」）。這就像真理、佛法和武功一樣，其最高境界就是「不可說」和「無招勝有招」。

有ㄧ次佛陀在靈山法會時拈花微笑，在場沒有人知道他的意思，只有迦葉尊者破顏微笑，佛陀便把「實相無相，微妙法門；不立文字，教外別傳」的法門用「以心印心」的方式傳給了他，整個過程中沒有任何人說過一句話。後來由菩提達摩把這ㄧ種「直指人心，見性成佛」的方法帶來了南北朝時的中國，是為禪宗初祖。

他在河南嵩山少林寺面壁九年之後開始傳法，將死之前召集了四位弟子，問他們對於佛法的體悟。在聽了前三位的說法以後，他說第ㄧ位只得到他的皮，第二位只得到他的肉，第三位只得到他的骨，最後慧可站起來向達摩三拜之後便站著不動了。達摩說了「你得到我的髓」之後便把佛法和袈裟傳給了慧可，是為禪宗二祖。

據說老子騎著青牛要從函谷關出關時，守山的官吏尹喜請他把他的道傳給世人。本來老子不願意，因為他認為「道可道，非常道」（真理是無法用語言或文字説明的）。後來尹喜苦苦哀求，他才勉強寫了五千字的「道德經」，然後不發一語，默默地離開了函谷關。

「笑傲江湖」中華山派的太師叔風清揚對令狐沖說：「五嶽劍派中各有無數蠢才，以為將師父傳下來的劍招學得精熟，自然而然便成高手。其實應該要活學為活用、無招勝有招。你將這華山派的三、四十招融合貫通，設想如何一氣呵成，然後全部將它忘了，一招也不可留在心中」，你應該要將疾病學說和支持性治療融合貫通，設想如何一氣呵成，然後全部將它忘了，一招也不可留在心中。

蘋果的賈伯斯送給美國史丹福大學畢業生的話是「保持飢餓、保持愚笨，保持初心」。飢餓就是求知若渴，愚笨就是大智若愚，初心就是純潔與善良。照顧病人的藝術就是當一個「聰明的憨人」：記得照顧（care）病人的秘訣是關心（care）病人，然後記得要有耐心（patient），因為病人（patient）就是一個能「忍耐的人」，而且醫院（hospital）是一個好客（hospitable）的地方。更要記得當一個博學的醫生（doctor），因為醫生就是博士（doctor）。

電影「坦克大決戰」描述二戰諾曼第登陸成功之後，德軍集中優勢的兵力進攻亞爾丁的盟軍，目的是切斷西線英美聯軍的聯絡，取得停戰協議，以便專心攻打東線的俄軍，稱為「突出部之役」。最後盟軍在艾森豪派出的大量援軍馳援之下獲勝，雖然交戰雙方都付出了慘痛的代價。

支持性治療能成功的關鍵是等待與希望：「人類一切的智慧包含在兩個字裏面：等待與希望」（「基度山恩仇錄」）。「畢竟，明天又是新的一天」（「亂世佳人」），當病人度過危險期以後，他自己的免疫系統就能清除體內的病毒而痊癒了。「支持性治療」就像援軍一樣，免疫系統就像亞爾丁的盟軍一樣。

如今我自己已經是一個資深的主治醫師了，我想對年輕的醫師說：「啊！說得真對！說得真對！內科治療的最高境界是「支持性治療」，「支持性治療」的最高境界是 SARS《Science、Art、Respect Soul》-科學、藝術、尊重生命」。