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疫情嚴重，注意健康，加油

2019-2020相關資料文獻整理
＃新型冠狀病毒和黑種草油的科學研究
2019-nCoV & Nigella Sativa Science
Researches
＃林博士聲明: 2020.01.28
1.本文為本人整理編寫的原創文獻醫學文稿，重要內容均注明原文出處(或網路連結)若有疏漏，敬請指正。

（一）＃抗病毒作用-正義單鏈RNA病毒
Antiviral effect-positive and single stranded RNA virus
- 2019新型冠狀病毒(Novelcoronavirus)，世界衛生組織命名縮寫為2019-nCoV、武漢肺炎(Wuhanpneumonia)等。2019新型冠狀病毒與2003年4月在亞洲爆發SARS，SARS-CoV都是正義單鏈RNA病毒(positivesinglestrandedRNAvirus)，這類病毒還包括人類的C型肝炎病毒(HepacivirusC)。

黑種草油(子)迄今並無抗冠狀病毒的研究。但臨床研究顯示黑種草油可以抗C型肝炎病毒(30名C肝病患)，降低體內病毒載量。
埃及30名患有C型肝炎病毒(HCV)感染患者，未經甲型干擾素(α-Interferon)治療，每天餐後食用黑種草油，每日3次，連續服用3個月後，可顯著改善HCV病毒載量(380808.7±610937vs147028.2±475225.6,P=0.001)和提高體內總抗氧化能力TAC(1.35±0.5vs1.612±0.56, P=0.001)，與下列實驗室參數得到改善：總氮蛋白、白蛋白、紅血球細胞數、血小板計數和下肢水腫等臨床狀況指數。

1.Barakat, EmanMahmoud Fathy, Lamia Mohamed El Wakeel, and RadwaSamir Hagag. "Effects of Nigella sativa on outcome of hepatitis C in Egypt." World journal of gastroenterology: WJG 19.16 (2013): 2529.
2.Oyero, OlufunmilayoG., et al. "Selective inhibition of hepatitis c virus replication by Alpha-zam, a Nigella sativa seed formulation." African journal of traditional, complementary and alternative medicines 13.6 (2016): 144-148.

(二) ＃免疫調節-提高巨噬細胞和樹突狀細胞作用.
*Immunomodulatory effects
- 研究顯示:黑種草油或其活性成分百里醌(TQ，Thymoquinone)可以調節免疫力(Th1和Th2)，提高巨噬細胞(macrophage)和樹突狀細胞(dendriti)作用，顯示出有效的抗發炎作用。

黑種草油可增加吞噬活性(吞噬率56.83±6.37％)和吞噬指數(5.18±0.39)，巨噬細胞分泌IL-12(最高水平在66.33±2.11μM)和TLR4的表達。數據通過單因子變異數分析(One-wayANOVA)進行統計學檢驗，顯著性為95％。

1.Akrom, Akrom, and MustofaMustofa. "Black cumin seed oil increases phagocytic activity and secretion of IL-12 by macrophages." Biomedical Research 28.12 (2017): 5241-5246.
2.Finlay, Trisha M., et al. "Thymoquinone-induced Neu4 sialidase activates NFκB in macrophage cells and pro-inflammatory cytokines in vivo." Glycoconjugate journal 27.6 (2010): 583-600.
3.Salem, Mohamed Labib. "Immunomodulatory and therapeutic properties of the Nigella sativa L. seed." International immunopharmacology 5.13-14 (2005): 1749-1770.

(三) ＃善肺部發炎症狀和損傷
Improve lung inflammation and injury
- 動物研究顯示:黑種草和其提取物或百里醌(TQ)對氣管反應和肺部炎症有預防作用，黑種草油可顯著降低因高氧吸入引起的肺損傷。
●黑種草的百里醌(TQ，thymoquinone)治療致敏組動物，可顯著善其肺部病理變化，降低其IL-4水平(p<0.05至p<0.001)，增加其IFN-γ水平(p<0.001)。
●黑種草治療可抑制炎症性肺反應，顯著降低（p<0.05）支氣管周炎性細胞浸潤、肺泡中隔浸潤、肺泡水腫 肺泡滲出液、肺泡巨噬細胞和間質纖維化，肉芽腫和壞死形成。
●在組織病理學和免疫化學評估中，高氧+ 黑種草組的肺損傷嚴重程度明顯降低（P <.05)，GSH-Px(穀胱甘肽氧化物酶)和SOD(超氧化物歧化酶)水平得到顯著保留MDA(血清脂質過氧化物)和MPO(骨髓過氧化酶)水平顯著低（P <.05）。

1.Boskabady,MohammadHossein,etal."TheeffectofNigellasativaextractontrachealresponsivenessandlunginflammationinovalbumin-sensitizedguineapigs."Clinics66.5(2011):879-887.
2.Keyhanmanesh,Rana,etal."Effectofthymoquinoneonthelungpathologyandcytokinelevelsofovalbumin-sensitizedguineapigs."Pharmacologicalreports62.5(2010):910-916.
3.Kanter,Mehmet."EffectsofNigellasativaseedextractonamelioratinglungtissuedamageinratsafterexperimentalpulmonaryaspirations."Actahistochemica111.5(2009):393-403.
4.Tayman,Cuneyt,etal."ProtectiveeffectsofNigellasativaoilinhyperoxia-inducedlunginjury."ArchivosdeBronconeumología(EnglishEdition)49.1(2013):15-21.

(四) ＃解呼吸道發炎症狀
Relief the symptoms of respiratory tract infection
- 多篇人體臨床研究:黑種草油可顯著緩解咽喉炎或扁桃腺炎的咽喉腫痛，補充黑種草油可改善哮喘和肺功能。黑種草的精油成分可抑制氣管收縮和增加黏膜纖毛的清除率。
●186位急性咽喉炎測試者，每天3次連續7天服用黑種草油和珠草萃取物，可完全緩解他們的咽喉腫痛，減少對止痛藥的需要。
●抗效喘和擴張氣管
80名哮喘患者的隨機，雙盲，安慰劑對照試驗，每天食用黑種草油兩次，連續4週，NSO組的平均哮喘控制測試得分顯著提高了21.1(標準差= 2.6)和19.6(標準差= 3.7)(p = 0.044)，血液中的嗜酸性粒細胞減少了-50 (-155至-1)對15（-60至87）個細胞/μL(p = 0.013)。
29例哮喘成年患者隨機分為對照組和研究組，研究組給予每天口服黑種草提取
物，研究3個月後顯著改善哮喘症狀的頻率/週，胸部喘息和肺功能測試(PFTs）
值顯著改善(P <0.05到P <0.001)，與對照組相比有顯著差異(P <0.01到P <0.001)。
在15例哮喘患者，黑種草萃取物對哮喘的氣道(airways)具有相對強效的抗喘效果（支氣管擴張）。

●天然氣管擴張劑，抑制氣管收縮和增加黏膜纖毛的清除2010年歐洲藥用植物和天然產品研究雜誌《Planta Medica》研究：黑種草的精油活性成分-百里醌(TQ) 、黑種草酮(Nigellone)是優於哮喘的吸入性氣管擴張藥fluticasone(屬類固醇類)，賦予哮喘和過敏症患者帶來希望。
2008年歐洲藥用植物和天然產品研究雜誌《Planta Medica》研究表明:黑種草油的精油成分黑種草酮(Nigellone)和百里醌(TQ)可用於治療不同的呼吸系統疾病，可緩解氣管的痙攣和增加黏膜纖毛的清除率。

1.Dirjomuljono, M., et al. "Symptomatic treatment of acute tonsillo-pharyngitis patients with a combination of Nigella sativa and Phyllanthus niruriextract." International journal of clinical pharmacology and therapeutics 46.6 (2008): 295-306.
2.Koshak, Abdulrahman, et al. "Nigella sativa supplementation improves asthma control and biomarkers: A randomized, double‐blind, placebo‐controlled trial." PhytotherapyResearch 31.3 (2017): 403-409.
3.Boskabady, Mohammad Hossein, et al. "The possible prophylactic effect of Nigella sativa seed extract in asthmatic patients." Fundamental & clinical pharmacology 21.5 (2007): 559-566.
4.Boskabady, M. H., N. Mohsenpoor, and L. Takaloo. "Antiasthmaticeffect of Nigella sativa in airways of asthmatic patients." Phytomedicine 17.10 (2010): 707-713.
5.Keyhanmanesh, Rana, et al. "The effect of thymoquinone, the main constituent of Nigella sativa on tracheal responsiveness and white blood cell count in lung lavage of sensitized guinea pigs." Planta medica 76.03 (2010): 218-222.
6.Wienkötter, N., et al. "The effect of nigelloneand thymoquinone on inhibiting trachea contraction and mucociliaryclearance." Planta medica 74.02 (2008): 105-108.

#薑黃文獻研究
●#薑黃的薑黃素抑制所有C型肝炎病毒基因型進入人肝細胞
Colpitts, Che C., et al. "Turmeric curcumin inhibits entry of all hepatitis C virusgenotypes into human liver cells." Gut 63.7 (2014): 1137-1149
●#薑黃素在病毒性急性呼吸窘迫綜合症的老鼠模中，調節發炎症反應並抑制隨後的纖維化
Avasarala, Sreedevi, et al. "Curcumin modulates the inflammatory response and inhibits subsequent fibrosis in a mouse model of viral-induced acute respiratory distress syndrome." PloSone 8.2 (2013).
●#薑黃素通過減輕肺損傷和調節巨噬細胞細胞因子產生來減輕嚴重的流感性肺炎
Han, Shuguang, et al. "Curcumin ameliorates severe influenza pneumonia via attenuating lung injury and regulating macrophage cytokines production." Clinical and Experimental. Pharmacology and Physiology 45.1 (2018): 84-93.

#蜂蜜文獻研究
●2014年一項基於前瞻性隊列研究:以蜂蜜做保守療，35％的慢性C型肝炎病毒患者可持續清除C肝炎病毒
KOTB, MAGD A., and AHMED K. ABDALLA. "Sustained Hepatitis C Virus Clearance was Achieved by Honey Based Conservative Management in 35% of Chronic Hepatitis C Virus Patients: A Prospective Cohort Study." Interferon 8: 10.
●蜂蜜與健康：近期臨床研究述評-蜂蜜具抗發炎免疫調節活性、減少咳嗽、發燒和減輕哮喘相關症狀
Samarghandian, Saeed, TaherehFarkhondeh, and FariborzSamini. "Honey and health: A review of recent clinical research." Pharmacognosy research 9.2 (2017): 121.)

#食用建議

＃黑種草油5ml + ＃蜂蜜10ml +＃薑黃粉(＃或薑黃素)適量
❗每日2次❗

＃黑種草油、＃蜂蜜和薑黃
都有抗單股RNA病毒、抗發炎、減少肺部發炎症狀，調節免疫力和增加抵抗力的效果，非常適合這個季節做為每日保健的補充劑。

［由內而外的美～～腸-皮膚軸（gut-skin axis)]

有人問我：「王醫師，皮膚漂亮跟腸道菌有關嗎？」

當然有關！！而且「吃進去」的影響遠大於「擦的」
許多人類和動物研究表明，腸道微生物組的影響範圍超出了腸道，是導致許多遠處器官系統功能失調的原因。

皮膚是僅次於腸道第二個微生物居民最多的地方，腸道跟皮膚也是最大的兩個免疫系統跟神經內分泌器官，腸道菌（例如：雙歧桿菌）跟他們的代謝產物（例如：丁酸）調控身體的T淋巴球，走向不同移除抗原的路徑，包括對抗病毒跟細胞內感染的Th1, 跟過敏還有寄生蟲感染相關的Th2, 還有細胞外細菌跟組織間平衡跟自體免疫相關的Th17。

就像第一型糖尿病被發現跟「腸道菌失衡」（dysbiosis)有關，這些小朋友在病發前，腸道菌不知為何「意見衝突」「溝通失調」（disconnection)造成身體開始攻擊自己胰臟製造胰島素的細胞。

這也就是為何「飲食」跟皮膚有很大的關係，以痤瘡（青春痘，acne vulgaris)來說，研究發現高飽和脂肪跟高糖的西式飲食會使腸道的菌相異常發生、致病菌增加造成內毒素上升、好菌下降導致腸道屏障出現破洞，於是發炎訊號從腸道壁跑到全身引起發炎，在皮膚的表現就是透過「SREBP-1」（sterol regulatory element-binding protein 1 ）增加了皮脂腺內游離脂肪酸跟三酸甘油脂的形成，助長了痤瘡桿菌的生長跟發炎性痘痘的形成。

異位性皮膚炎也是，在皮膚表面屏障有缺陷的情況下，吃到致腸道菌紊亂的食物，就會讓發炎更嚴重。

近期許多乾癬（psoriasis)的標靶藥物，跟Th-17的路徑有關，其實很多好菌都會 #適當呈現抗原給我們的腸道，維持一定的免疫活性（inflammatory tone)，所以即使腸道充滿了常在細菌，但都沒有感染的發生，但當 #致病菌有不正常增生的機會（例如不健康的飲食造成致病菌容易滋生的環境、破壞腸胃的無氧狀態跟酸鹼性），免疫系統就會從低度反應變成大量激活，造成器官組織的傷害。

這也就是為何乾癬治療上抑制介白素17（IL-17A)的藥物，有少數報告顯示會讓發炎性大腸炎克隆氏症 (Crohn’s Disease) 惡化或是增加其他感染風險，就是因為Th-17這個跟免疫相關的路徑其實有著保衛腸道屏障的功用，過度抑制也會弱化腸道正常免疫機制。

十八世紀法國政治家兼評論家薩瓦諾 （Jean Anthelme Brillat-Savarin）說：「告訴我你吃什麼，我就能告訴你，你是個什麼樣的人。」
（Tell me what you eat and I will tell you what you are）

「吃什麼，相什麼」，病從口入影響的不只是內在健康跟外在身型，還有妳的皮膚健康，除了個人的先天基因，更多要考慮的，是飲食跟腸道菌互動的後天基因。

#吃甜就冒痘對我而言屢試不爽
World J Dermatol. Nov 2, 2017; 6(4): 52-58
Front Microbiol. 2018; 9: 1459.
Published online 2018 Jul 10.

➥【重點摘要】：
為什麼兒童與成人感染新冠病毒的疾病嚴重度迥異，作者針對兩種可能性做探討: 腎素-血管張力素系統(Renin angiotensin (RAS) system)的受體(receptors)差異及對病原體的發炎反應(inflammatory responses)改變。


新冠病毒(COVID-19)與嚴重急性呼吸道症候群的冠狀病毒(SARS-CoV)都是藉由血管張力素轉化酶2受體(angiotension-convereting enzyme (ACE)2 receptor)入侵宿主細胞並主要通過呼吸道傳播。


這些受體存在體內多種不同型態的細胞包含免疫細胞如單核球、嗜中性球和淋巴球等。RAS系統與發炎有關，藉由血管張力素II 和血管張力素轉化酶2改變RAS 活性，可使促炎症反應轉為消炎反應。


相關實證列舉如下: 在敗血症休克的動物模組可觀察血管張力素II第一型受體的抑制劑有部分緩解效果；在小鼠模組研究，血管張力素轉化酶2的濃度過高或過低都可能產生不正常的免疫反應和肺部發炎。


成人與兒童的發炎反應不同且隨著生命週期而變異。研究顯示年齡與急性呼吸窘迫症候群(acute respiratory distress syndrome，ARDS)的嚴重度有關，嗜中性球功能所涉及的促炎因子之增加也與年齡相關。


而在利用phytohemaggluttinin (PHA)刺激探討細胞激素生成(cytokine production)的個體發生學(Ontogeny)時，觀察到新生兒時期升高的IL-10在生命早期即轉變為IL-10 / Th1 / Th2 / Th17細胞激素的平衡。這有助於防止病原體的侵襲但改善細胞激素風暴(cytokine storm)。


嚴重新冠病毒感染的特徵在於大量的促炎反應或是細胞激素風暴導致ARDS和多器官功能障礙 (Multiorgan dysfunction)。因此建議對於重症病患進行是否過度發炎(hyperinflammation)的篩檢，藉由趨勢變化例如鐵蛋白(ferritin)增加、血小板減少或紅血球沉降率(erythrocyte sedimentation rate)下降，來辨識那些患者可能可使用抗炎治療以改善死亡率。


治療的選擇包括類固醇 (steroids)、靜脈注射免疫球蛋白(Intravenous immunoglobulin)、選擇性細胞激素的阻斷劑 (selective cytokine blockade) 如anakinra或tocilizumab、瑞德西韋(Remdesivir)、羥氯奎寧(hydroxychloroquine) 和JAK 抑制劑 (Janus kinase inhibition)。


Remdesivir (GS-5734)的結構為核苷酸類似物(nucleotide analog)，作用在阻斷RNA依賴性聚合酶(RNA dependent RNA polymerase)，是一種前驅藥物(prodrug，需於生物體內轉化才具有藥理作用)，目前使用於治療伊波拉病毒(Ebola virus)感染的臨床試驗，具有廣泛抗RNA病毒的活性包括SARS-CoV和中東呼吸症候群冠狀病毒(Middle East respiratory syndrome coronavirus [MERS-CoV]。


氯奎寧(Chloroquine)可阻止病毒進入胞內體(Endosome)。在一個開放性(Open-label)、非隨機(non-randomized clinical trial)的臨床試驗，合併使用羥氯奎寧加抗黴漿菌藥物日舒(Azithromycin)帶來治療新冠病毒感染的曙光。系統性回顧亦顯示氯奎寧能抑制SARS-CoV-2在體外的複製。


中國正在進行一項臨床試驗，對於感染新冠病毒且IL-6升高的重症患者投予tocilizumab，目前的成果是正向的(ChiCTR2000029765)。Tocilizumab是一種抗IL-6受體之單株抗體，被核准用於巨細胞動脈炎(giant cell arteritis)和類風濕關節炎(rheumatoid arthritis)，但對幼年型免疫性關節炎似乎無法單用阻斷IL-6去控制發炎反應。


類固醇可抑制發炎，但由於缺乏有效的證據及存在免疫抑制和次發性細菌或真菌感染的傷害風險，世界衛生組織目前的臨時指南並不建議使用。


敗血症可分為兩個階段，第一階段是強烈的初始促炎期和細胞激素風暴，接者是潛在的長期免疫抑制期，這個免疫抑制和調節異常是敗血症相關致死的主因。若在此階段進行抗炎治療可能是有害的。


個人化的免疫反應資訊將有助於啟動抗IL-6等治療，且全程監測促炎和抗炎反應是必要的。此外，敗血症的定義和反應在兒童及新生兒是不同的。兒童感染新冠病毒的預後較佳可能有多種原因，進一步了解在不同年齡層的免疫反應差異，對於標靶免疫治療 (targeted immunotherapies)是很有價值。


*關於羥氯奎寧、抗黴漿菌藥物日舒及瑞德西韋對新冠病毒感染的治療成效已陸續有新的成果發表，包含可能的副作用等。請參考更新的實證。(「財團法人國家衛生研究院」陳美惠醫師 摘要整理)


📋 CIVID-19 in Children and Altered Inflammatory Responses(2020/04/03)+中文摘要轉譯

➥Author：Eleanor J. Molloy and Cynthia F. Bearer
➥Link： Pediatric Research (Nature)
https://www.nature.com/articles/s41390-020-0881-y


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